La febbre

                                                              Alberto Ferrando

Pediatra di libera scelta- Presidente della “Associazione Pediatri Extraospedalieri Genovesi” (APEG)

La febbre rappresenta uno dei più frequenti problemi clinici in pediatria e determina oltre il 90% di richieste di visite a domicilio.
Tra il 20 e il 30 % delle visite in Pronto soccorso pediatrico sono dovute a febbre.(1) (2)
A fronte della rilevanza numerica del problema sono relativamente pochi gli studi sistematici che studino la febbre sia per quanto riguarda la componente pratica, organizzativa, emotiva ed economica che le componenti terapeutiche dei medici e di autoprescrizione del paziente.(3)

Definizione:
Si definisce febbre una temperatura superiore a 37°C a livello ascellare e a 38°C a livello rettale.
Per alcuni sono  considerate anormali le seguenti temperature: rettale >38,8°C, orale > 37,8°C, ascellare > 37,2(4) (5)
Il “gold standard” per la misurazione della temperatura in bambini di età inferiore a 3 anni resta la temperatura rettale misurata con un termometro a mercurio(9) (10)
La misurazione della temperatura a livello del timpano non si è rivelata sufficientemente precisa nei neonati e lattanti(11).
Difficile trovare un valore standard per convertire la temperatura da rettale ad ascellare. Sono stati studiati 1149 bambini da 0 a 5 anni. In 302 la temperatura rettale era di 38 o più. La differenza tra temperatura ascellare e rettale è risultata maggiore all’inizio della febbre (differenza media 1,04°+-0°,25) rispetto a quando la febbre è presente da almeno 2 ore (0,35+-0,22)(9)
Le causa della febbre sono i pirogeni esogeni ed endogeni (IL 1 e IL 1, IL  2, IL 6, IL 8,TNF, Interferoni, Proteina 1 infiamm. Macrofagica, CSF, Colony Stimulating factor) che determinano una alterazione del “set point” regolatorio collocato a livello ipotalamico.
Occorre operare una distinzione tra febbre ed ipertermia in quanto hanno una genesi diversa e la terapia è differente.
Il soggetto con febbre, a causa dell’innalzamento del set point termoregolatorio, cercherà spontaneamente di produrre calore (p.es. con il brivido) e di limitarne la dispersione tramite la vasocostrizione periferica (determinando la cosiddetta “centralizzazione del circolo” con estremità fredde per la vasocostrizione).
Il soggetto con ipertermia cerca invece di disperdere calore per abbassare la temperatura e portarla ai livelli determinati dal “termostato” ipotalamico.
Ipertermia e febbre sono analoghe, e quindi anche il comportamento terapeutico è identico, nella fase di defervescenza della febbre.

Cause:
La causa di febbre di gran lunga più frequente è rappresentata dalle infezioni (batteriche e soprattutto virali), da ricordare la febbre da farmaci, da inganno e la febbre da “dentizione” (da considerare almeno nella diagnostica differenziale delle febbri. (Vedi Tab I)

Tab.I - cause di febbre
- Infezioni
- Collagenopatie
- Tumori
- Vaccinazioni
- “Malingering” (inganno)
- Disidratazione
- Ipertiroidismo
- Traumatismi
- Farmaci*
- Dentizione**
* 1-2 % delle febbri prolungate sono di origine farmacologica
**-Nel 1842 la dentizione è stata registrata a Londra come causa di morte nel 4,8% dei lattanti e nel 7,3% dei divezzi.
- In questi ultimi 10-15 anni opposizione totale della “medicina scientifica”, per la mancanza di “prove definitive” a ritenere la dentizione una possibile causa di febbre.
- 1992(6):46 lattanti a cui è stata misurata la febbre dalla nascita alla prima eruzione dentaria. In 20 lattanti febbre il giorno dell’eruzione, 7 nei 20 giorni precedenti.
Considerazioni: diffidare di una diagnosi di comodo di febbre da denti, ma dare maggior credito alle nonne.

Significato:
Nonostante il numero considerevole di ipotesi non è stato dimostrato in maniera inequivocabile che la febbre sia utile(7).
Alcuni studi hanno mostrato un aumento progressivo dell’attività “in vitro” degli antibiotici quando la temperatura veniva aumentata(12).
Altri studi non sono riusciti a dimostrare una valida relazione tra temperatura ed attività antimicrobica; alcune endotossine sono ancor più attive a temperature elevate.
Sicuramente la febbre, anche se da cause banali, può provocare uno stato di malessere generalizzato, causare inattività e ricorso a cure mediche. In questi casi si potrebbe parlare di febbre come malattia e non sintomo di malattia. Le reazioni all’aumento della temperatura sono variabili da persona a persona e nella stessa persona i sintomi possono variare a seconda dello stato di salute della stessa o a seconda del tipo di infezione.
La “febbre come malattia” è caratterizzata da vari sintomi (Tab II)
Tab II: Febbre come malattia
- astenia, malessere, ridotta efficienza mentale
- cefalea (da vasodilatazione)
- inappetenza (per insuff. secretoria e flogosi digestiva)
- stipsi (da rallentato transito intestinale)
- nausea e/o vomito (da chetosi)
a seconda del germe in causa possono inoltre essere presenti:
- dolori diffusi e mialgie (virus influenzali, polio, enterovirus, leptospirosi)
- artralgie (brucella, rubeola, parvovirus, scarlattina, epatite)
- sopore (salmonellosi maggiori, rickettsiosi)
                                                                                     da Pavesio modificato

Nella valutazione di un bambino febbrile si deve dare importanza soprattutto ai dati anamnestici rilevabili con una adeguata consultazione telefonica (prestazione professionale molto sottostimata e valutata in Italia dai pazienti e anche da molti medici). Chi non ha sentito dire frasi tipo: “mi cura per telefono” oppure, dopo aver richiamato la madre, già ascoltata varie volte nella giornata per valutare la presenza di sintomi e per osservare l’evoluzione di una febbre, (magari in un periodo influenzale), non si è sentito dire “insomma me lo vuol venire a  vedere” o frasi analoghe tipo “mio marito ha detto che deve venire a vederlo” (talora in assenza di febbre o in presenza di febbricola in pieno benessere del bambino). Oppure (esperienza personale): si figuri se lo faccio uscire (bambino di 3 anni con temperatura <37,5 in una giornata estiva), sono preoccupata, i nonni non vogliono e se proprio non posso far a meno di farlo uscire lo porto in ospedale mica nel suo studio (distanza domicilio del paziente studio di 500 metri al massimo). Bisogna rammentare, a noi stessi e ai pazienti, che la telefonata è una consulenza professionale ed è spesso, sempre?,  più utile tenersi informati sulla evoluzione della malattia telefonicamente che non correre, in assenza di sintomi rilevabili ad una rapida, ma precisa ed attenta anamnesi telefonica. (Tab III)
Inoltre spesso la causa della febbre non è evidenziabile da una visita effettuata precocemente(15): l’intervallo di tempo tra la comparsa della febbre ed i segni di localizzazione dell’infezione può essere di 24 ore ed oltre (come è il caso di molte bronchiti o “piccole” broncopolmoniti” che compaiono in fase di risoluzione della febbre, della sesta malattia che diagnostichiamo sempre, con sicurezza, a posteriori).
Quindi una visita precoce può non essere in grado di far porre la diagnosi

Tab III ( 13 ) Anamnesi telefonica
Cosa chiedere al telefono per capire l’importanza di una malattia
- Età del bambino/a
- Da quanto tempo è presente la febbre e/o altri sintomi
- Di che umore è, mangia dorme o è diverso dal solito
- Che cosa avete fatto finora
- Altri malati in famiglia (o nella comunità)
 
Come rassicurare la famiglia (dopo aver valutato la situazione dalle precedenti risposte se non si ravvisa la necessità di una visita immediata o in giornata)
- Si tratta quasi certamente di una cosa di poco conto, ma, se non vi sentite tranquilli, richiamatemi quando lo ritenete opportuno oppure se compare ........
- Che farmaci ha in casa per ...
- Bene, nel frattempo faccia.......
- In questo periodo ci sono molti casi simili, che si sono tutti risolti bene, senza alcuna complicazione

Con l’eccezione dei primi tre mesi di vita che pongono particolari problemi (e soprattutto delle prime 4 settimane età nella quale il rischio di una grave infezione batterica è stimabile tra il 10 ed il 20%) il maggior numero di dati si traggono dall’anamnesi e dall’esame obiettivo che fornisce più informazioni degli esami di laboratorio ed è sempre eseguibile (gli esami di laboratorio no soprattutto nei giorni prefestivi e festivi).

 Ad un occhio clinico addestrato appare subito evidente se il bambino presenta un problema serio o meno serio oppure se di problemi proprio non ne ha. Ognuno si deve fare i suoi “protocolli”  mentali che si basano comunque fondamentalmente su un pre-esame obiettivo generale, prima di passare ad un attento esame obiettivo generale e dei vari organi ed apparati: Tab. IV

Tab IV - esame generale del bambino
- Aspetto: sta bene, è “mogio”, è sofferente abbattuto
- Atteggiamento spontaneo: gioca, è tranquillo e risponde agli stimoli ambientali, si muove poco o sta fermo, non risponde agli stimoli, assume posizioni obbligate tipo cane di fucile
- Pianto: urla, piange alternando periodi di benessere, non riesce a piangere
- Reazione alla visita: si comporta come al solito (se conosciamo il bambino) piange o partecipa, accetta le caramelle o il giochino, si comporta in modo anomalo.
                                                                                     Da Pavesio modificato

Nella valutazione di un bambino febbrile dobbiamo tenere conto anche di alcuni fattori:
- Risposta alla terapia antipiretica: la mancata risposta alla terapia antipiretica non è significativa per la diagnosi né deve fa sospettare una infezione grave(14)
- Gravità della sintomatologia e presenza di febbre: Può essere presente una grave infezione batterica (serious bacterial infection: SBI) anche in assenza di febbre(15).
- Gravità dell’infezione ed entità della febbre: Secondo dati recenti una febbre sup. a 41,1 si associa frequentemente ad una SBI(16)
Altri importanti lavori non sono riusciti a dimostrare una significatività statistica tra entità della febbre e SBI (Alpert 1990, Craspe 1983, Powell 1990 ed altri).

Complicazioni:
Convulsioni febbrili: (2-5 % della popolazione pediatrica tra 3 e 5 mesi, massima incidenza al secondo anno). Nel 30% possibilità di un altro episodio.
La comparsa di crisi convulsive tardive (dopo 24 ore di febbre) è un elemento prognostico negativo per cui si deve procedere al ricovero, mentre le crisi convulsive precoci, entro 24 ore dalla febbre, hanno una prognosi sostanzialmente favorevole(18)
La convulsione febbrile non ha valore predittivo per infezione batterica grave nel bambino febbrile(19).
Il diazepam (0,33 mg/Kg tre volte al dì) riduce dell’82% il rischio di altre convulsioni.
Nel 39% dei bambini che prendono il diazepam si osservano effetti collaterali: i più frequenti sono atassia, sonnolenza, irritabilità(20)
Fattori di rischio: età < 1 anno, anamnesi familiare di epilessia, eccessiva lunghezza e complessità del primo attacco, alterazioni dello sviluppo neurologico, minore rischio di ricadute più alta è la febbre.
La prima convulsione senza febbre non deve richiedere alcun trattamento(21)
Entità della tachipnea: Non è stata rilevata differenza nella frequenza respiratoria tra bambini febbrili per varie cause o malaria o polmonite(22)

Febbre nei primi 24 mesi di vita:
Un problema particolare è posto dalla febbre nei primi 2 anni di vita e, in particolare, nei primi 2-3 mesi di vita: 7,2% (260 su 3587 bambini) avevano una SBI, di questi il 2,5% (105 di 4240) avevano una meningite o sepsi. L’incidenza di batteriemia e di sepsi (3,7%) e di SBI(8,7%)era più alta nel primo mese di vita.(17)

In vari centri sono stati elaborati dei “protocolli” che permettano di classificare il bambino di età inf . a 3 mesi a basso o alto rischio per SBI (Tab V)

Tab V: infezioni batteriche gravi (Serious bacterial infection:SBI)
- batteriemia
- meningite
- cellulite
- osteomielite
- artrite settica
- infezione cutanea
- enterite batterica
- polmonite
- infezione delle vie urinarie
- otite purulenta

Sono stati effettuati degli studi  nei centri di Rochester, Boston, Milwakee e Filadelfia.
I criteri di basso rischio sono pressochè identici nei vari lavori:
- Obiettività negativa
- Indici infiammatori normali
- Affidabilità di chi si prende cura del paziente e nel garantire l’osservazione di follow-up dopo 24 ore.
- Somministrazione di ceftriaxone alla dose di 50 mg/Kg (eccetto che nello studio di Filadelfia). 
(Alcuni AA (23) hanno confrontato l’efficacia del ceftriaxone versus l’amoxicillina somministrata alla dose di 20 mg/Kg in 6 dosi giornaliere, i risultati sono stati:
- la differenza totale di infezioni non è stata significativa tra i due gruppi
- il ceftriaxone ha eradicato
- il ceftriaxone ha prevenuto, in modo significativo, complicazioni batteriche focalied ha determinato più rapidamente una diminuzione della febbre)
(Risparmio stimato, utilizzando i criteri, di circa 3000 dollari per ciascun lattante gestito a domicilio).
Meno del 1% dei lattanti che rispondevano ai criteri di basso richio aveva una SBI.
Solo sopra alle 4 settimane di vita si può decidere per una gestione del b. a domicilio. Le difese immunologiche sono inadeguate contro i batteri patogeni e l’immaturità neurologica non permette una accurata valutazione delle reali condizioni cliniche.
Il rischio si SBI, nei lattanti di 4-8 settimane di vita è pari al 5-6%:
- Il tasso di SBI è maggiore nei bambini con temperatura pari o superiore a 40°C
- Il tasso si SBI è significativamente superiore nei bambini in cattive condizioni generali  (”ill” appearing) rispetto a quelli in buone condizioni generali (“well” appearing)
- I paz. con SBI presentano una media dei leucociti ematici totali significativamente superiore a quelli senza SBI

Raccomandazioni:
Qualsiasi lattante tra 4 e 12 settimane con febbre richiede:
- anamnesi ed es. obbiettivo generale
- conta dei globuli bianchi*(tutti gli studi)
- leucociti urinari < 10/pc (tutti gli studi)
- leucociti fecali < 5pc (studio di Rochester)
- Rx torace (studi di Boston, Milwakee e Filadelfia)
- leucociti nel liquor < 8-10/ml (studi di Boston, Milwakee e Filadelfia).

Terapia:
La febbre è sicuramente pericolosa quando supera i 41,1°C
La terapia della febbre è classicamente distinta in fisica e farmacologica.
In considerazione della patogenesi della febbre (alterazione del termostato ipotalamico) dobbiamo considerare pressochè esclusivamente la terapia farmacologica che determina una “riaggiustamento” del centro termoregolatore. La terapia fisica va vista come una terapia di supporto particolarmente importante in alcuni suoi aspetti (p.es. l’idratazione) e utile sopratutto in alcune fasi (la fase della defervescenza spontanea o secondaria alla somministrazione di un farmaco antipiretico, in queta fase la terapia della febbre può seguire le indicazioni della terapia della ipertermia).
Eseguire una terapia fisica, sopratutto se energica (come l’applicazioni di alcool) può essere dannosa per il paziente (il centro termoregolatore aumenta la termogenesi per compensare l’abbassamento di temperatura, localmente si accentua la vasocostrizione periferica e la tempertaura a livello centrale potrebbe ancora aumentare).

TERAPIA FISICA:
- Rimuovere abiti troppo pesanto o togliere le coperte
- Ambiente con temperatura di 20-22°C
- Idratazione
- Impacchi tiepidi (evitare acqua fredda perche’ potrebbe provocare vasocostrizione periferica e brividi, una sensazione di malessere e potrebbe indurre un aumento della temperatura interna - l’ipotalamo tenta di compensare la diminuizione della temperatura corporea provocata dalle spugnature).

TERAPIA FARMACOLOGICA:
Oltre ai “classici” farmaci antipiretici (paracetamolo, acido acetilsalicilico (ASA), dipirone) una attività antipiretica è posseduta dai FANS (farmaci antiinfiammatorsi non steroidei. La distinzione appare, in ogni modo, scolastica in quanto entrambe le classi di farmaci appartengono all’unico capitolo della farmacologia dei farmaci ad effetto analgesico, antipiretico ed antinfiammatorio.
Antipiretici “classici”:
Paracetamolo (nomi commerciali con posologia pediatrica: Tachipirina, Efferalgan, Acetamol, Neo-fepramol, Puernol)
Ha scarso potere antiinfiammatorio in quanto inibirebbe prevalentemente la produzione di prostaglandine nel cervello attraverso una inivizione della ciclo-ossigenasi locale (25).
Posologia:10-15 mg/Kg/dose ogni 4-6 ore (per via rettale il dosaggio può essere raddoppiato)
Effetti collaterali: tossicità epatica (5% dei casi di avvelenamento da farmaci in Gran Bretagna e negli Stati Uniti(26) (27)).  In Gran Bretagna è considerato tra le principali cause di insufficienza epatica (26). La tossicità epatica è stata osservata in bambini che avevano assunto dosi di paracetamolo sia singole sia elevate e ripetute(29)
Altro effetto collaterale è la necrosi tubulare acuta, spesso associata all’insufficienza epatica acuta (28).
Acido acetilsalicilico (ASA):  Nomi commerciali: Aspirina, aspirinetta, Cemirit, Kilios. Il meccanismo di azione non è pienamente conosciuto. Inibisce come il paracetamolo e altri FANS la ciclo-ossigenasi; è anche un potente antiinfiammatorio
Posologia: 10-15 mg/Kg/dose ogni 6-8 ore. Efficacia come antipiretico (analoga a quella del paracetamolo). 
Dagli anni 80 una serie di studi epidemiologici ha dimostrato una forte associazione statistica tra l’uso dei salicilati in bambini febbrili e la comparsa di sindrome di Reye (29). Il rischio di una sindrome di Reye è in relazione non solo con l’esposizione, ma anche con la quantità di salicilato assunta. L’incidenza di sindrome di Reye è di circa 6-7 casi/milione/anno e si verificherebbe più frequentemente in corso di varicella ed influenza.
L’ASA presenta inoltre una tossicità epatica(disaccoppia la fosforilazione ossidativa ed interferisce con la funzionalità mitocondriale).
L’ASA determina frequentemente episodi di intolleranza con manifestazioni di entità variabile. Tab. VI.
Tali manifestazioni sono rare in età pediatrica ma compaiono con una frequenza del 20-25% in oggetti adulti affetti da asma bronchiale, poliposi nasale o orticaria. Le reazioni possono avvenire anche per altri FANS salicilato-simili come i derivati dell’acido propionico.

Tab. VI - Reazioni all’ASA in soggetti predisposti
- rinite vasomotoria
- edema angioneurotico
- orticaria generalizzata
- asma bronchiale
- edema del laringe
- broncocostrizione
- ipotensione
- shock

L’intossicazione da  ASA è più grave nei bambini piccoli  a causa della insorgenza di acidosi metabolica. I sintomi clinici comprendono: nausea, ronzio, irritabilità, tremore, tachipnea, disturbi a carico del sistema nervoso centrale, insufficienza renale acuta, edema polmonare, ipokaliemia, iper o iponatriemia ed iperprotrombinemia(29).

Metamizolo* (dipirone): Nome commerciale: Novalgina.
Il meccanismo di azione non è perfettamente conosciuto, sembra avere una azione diretta sul sistema nervoso centrale associato ad un effetto inibitorio periferico sulla sintesi e rilascio di pirogeni endogeni.
Ha dimostrato, in studi clinici un effetto antipiretico paragonabile a quello del paracetamolo in alcuni studi, in altri(30) (e questo coincide con la pratica clinica quotidiana) l’effetto del dipirone è risultato significativamente migliore di quello del paracetamolo con un effetto più prolungato.
Posologia:  6-10 mg/Kg/dose (per altri AA 10-20 mg/Kg/dose) ogni 6 ore.
*La tanto pubblicizzata agranulocitosi da dipirone non è mai stata osservata nei bambini. La possibilità di una agranulocitosi è, comunque, inferiore ad un caso per ogni milione di trattamenti della durata di una settimana(31).

Farmaci antinfiammatori non steroidei:
In questo ultimo periodo sono stati commercializzati in Italia “nuovi” farmaci (nuovi per l’uso in età pediatrica, di fatto già noti da vari anni per l’uso in età adulta come il ketoprofene sintetizzato nel 1967 e commercializzato dal 1973).
I FANS utilizzati e sperimentati, in età pediatrica, come antipiretici sono: 
- Ibuprofene(32) (33)(Brufen, non esiste in Italia un composto utilizzabile in età pediatrica)
- Naprossene(34) (Naprosyn mite buste)
- Nimesulide(35) (Mesulid mite e Aulin mite bustine)
- Ketoprofene sali di lisina(37)(38) (Zepelindue e Oki: supp. Latt., ped., adulti, buste)
- Morniflumato(36) (Flomax, Morniflu buste e comp, Niflam supp)

Il razionale sull’uso di questi farmaci potrebbe essere quello di usare un farmaco dotato di buon potere antipiretico (comparabile a quello del paracetamolo, utilizzato attualmente come farmaco di riferimento per quanto riguarda l’azione antipiretica) e di buon potere antinfiammatorio (poco evidente nel paracetamolo) e/o analgesico in determinate situazioni cliniche.
Esempi di proposte operative potrebbero eseere le seguenti:
In caso di febbre senza alcun altro evidente disturbo: antipiretico
In caso di febbre associata ad evidente infiammazione e/o dolore (come nella tonsillite o nell’otite media acuta): altro antinfiammatorio tipo ketoprofene sale di lisina o nimesulide o naprossene
In caso di infiammazione con bassa componente febbrile: antinfiammatorio come il morniflumato.

Questi sono solo degli esempi e semplificazioni pratiche. 
In un prossimo futuro anche l’approccio alla febbre potrebbe essere pensato e ragionato per cui, come facciamo abitualmente con la terapia antibiotica, potremo usare in modo razionale un farmaco ad attività prevalentemente antipiretica in detreminate situazioni o ad azione prevalentemente analgesica o antinfiammatoria in altre.

1) Liu Y; Zhang B; Fu W; Li J; Singal B; Hamilton GC
A  preliminary  epidemiological  study  of the patient population visiting an urban ED in the Republic of China. Am-J-Emerg-Med. 1994 Marzo; 12(2): 247-9
2) Astulfoni A., Casati A., Pedrali M., Bergonzi F.
Riflessioni sull’attività di pronto soccorso pediatrico
Medico e bambino 1993, anno XII N° 1: 36-39
3) Giusti M.P, Marchetti F. Tognoni G., Bonati M.
Uso dei FANS in pediatria per il trattamento delle infezioni respiratorie acute e della febbre. Una revisione critica della letteratura.
Bollettino d’informazione sui farmaci, anno II, 1995, N.6
4) Dubois EF Fever and the regulation of body temperature. 1948 Charles C. Thomas, Springfield, Illinois.
5) Adam D., Stankov G. Treatment of fever in childhood - Eur J Pediatr, 1994, 153:394-402
6) Arch. Dis. Child. 67,233,1992
7) Mackowiak PA Fever: blessing or curse? A unifying hypothesis.
Ann-Intern-Med. 1994 Giugno 15; 120(12): 1037-40
8) Anagnostakis D, Matsaniotis  N, Grafakos S, Sarfidou E - Rectal - axillary temperature difference in febrile and afebrile infants and children. Clin pediatr 1993, 32 268-272.
9) Hooker EA: Use of tympanic thermometers to screen for fever in patients in a pediatric emergency department - South medical J 1993, 86:855-858.
10) Bonadio W: Defining fever and other aspects of body temperature in infants and children - Pediatr Ann 1993 22:467-473
11) Davis K -The accuracy of temperature measurements in children. Pedr Nurs 1993, 19: 267-272
12) Mackowiak P.A., Marling-Cason M. (1983) Hyperthermic enhacement of serum antimicrobial activity: mechanism by which fever might exert a beneficial effect on the outcome of gramnegative sepsis. 
Infect Immun 39:38-42
13) Luchelli R. Il telefono in Pediatria di base metodologie e strumenti ed. Tamburlini G., Gangemi M. Il pensiero Scientifico editore (1995)
14) Bonadio W.A., Bellomo T., Brady W., Smith D. Correlating changes in body temperature with infectious outcome in febrile children who receive acetaminophen. Clin Pediatr 1993, 32: 343-346
15) Bonadio W.A. et al Ped. Infect. Dis J. 1990
16) Press S. Association of hyperpyrexia with serious disease in children  Clin Pediatr 1994, 33: 19-25
17) Baskin M.N. The prevalence of serious bacterial infections by age in febrile infants during the first 3 months of life Pediatr Ann 1993, 22:462-466
18) Anderson A. B. et al Ped Emerg Care 1989.
19) ChamberlaineJ.M., Gorman R.L Am J Dis Child, 1988
20) Rosman NP, Colton T, Labazzo J, Gilbert PL, Gardella NB, Kaye EM, Van Beenekom C, Winter MR: A controlled trial of diazepam administered during febrile illness to prevent recurrence of febrile seizures. N Engl J Med 1993, 329:79-84).
21) Freeman et al. N. Engl. J. Med. 327, 1992
22) O’Dempsey TJD, Laurence BE, Macardle TF, Todd JE, Lamont AC, Greenwood BM: The effect of temperature reduction on respiratory rate in febrile illnesses. Arch Dis Child 1993, 68: 492-495

23) Fleisher GR;   Rosenberg N;   Vinci R;   Steinberg J;   Powell K; Christy C; Boenning DA; Overturf G; Jaffe D; Platt R Intramuscular  versus  oral antibiotic therapy for the prevention of  meningitis  and  other  bacterial  sequelae in young, febrile children at risk for occult bacteremia. J-Pediatr.1994 Aprile; 124(4): 504-12
24) Kranmer MS, Tange SM, Mills EL, Ciampi A, Bernstein ML, Drummond KN: Role of the complete blood count in detecting occult focal bacterial infection in the young febrile child. J Clin Epidemiol 1993, 46:349-357
25) Clark WG, (1991) Antipyretics. In Mackowiak PA (ed) Fever: basic <mechanism and management. Raven, New York, pp 297-340
26) Meredith T.J., Vale JA (1986) Non narcotic analgesics problems of overdosage, Drug 32 [suppl 4]:177-205
27) Paulozzi L.J. (1983) Seasonality of reported poison exposures. Pediatrics 71:891
28) Clark R., BoriraKchanyavat V. Gazzard BG, Rake Mo.O., Shikin KB (1973)
Disordered hemostasis in liver damage from paracetamol overdose
29) Adam D., Stankov G  Treatment of fever in childhood. Eur J Peiatr (1994) 153:394-402
30) Simasathian S., Chantarat P., Samakoses R., Charuvenij A. Metamizol sirup versus paracetamol in the treatment of fever in children. Final clinical report, Hoechst AG
31) Kelly J.P., Kaufman D.W., Shapiro S. (1991). Risks of agranulocytosis and aplastica anemia in relation to the use of cardiovascular drugs: the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Clin Pharmaco Ther 49: 330-341
32) Kauffmann RE, Sawyer LA, Scheinbaum ML. Antipyretic efficacy of ibuprofen vs acetaminophen. AJDC 1992: 146: 626-632
33) Autret E, Breart G, Joinville AP, Courcier S, Lassale C, Goehrs JM. Comparative efficacy and tolerance of ibuprofen syrup and acetaminophen syrup in children with pyrexia associated with infectious diseases and treated with antibiotics.
Eur. J. Clin: Pharmacol 1994; 46: 197-201
34) Cashman TM, Starns RJ, Johnson J, Oren J. Comparative effect of naproxen and aspirin on fever in children. J pediatr 1979; 95: 626-629
35) D’Apuzzo V, Monti T. Pilot study of the antiphyretic and analgesic activity of nimesulide. Drugs Exp Clin Res 1992;18:63-68
36) Manach Y, Ditisheim A. Double bind placebo controlled multicenter of efficacy and tollerance of morniflumate suppositories in the treatment of tonsillitis in childrena.
J Int Med Res 1990; 18:30-36
37) Salvioli GP Efficacia e tollerabilità di ketoprofene sale di lisina in supposte da 60 mg nel trattamento delle affezioni flogistiche iperpiretiche del bambino: studio controllato vs. Paracetamolo - In stampa.
38) Salvioli GP Efficacia e tollerabilità di ketoprofene sale di lisina in supposte da 30 mg nel trattamento delle affezioni flogistiche iperpiretiche del bambino dai 6 ai 36 mesi: studio controllato vs. Paracetamolo - In stampa.